在答復(fù)審查意見的過程中，我們遇到最多的就是關(guān)于創(chuàng)造性的問題。審查員對創(chuàng)造性的判定一般從三個方面入手：本申請與現(xiàn)有技術(shù)相比是否顯而易見、現(xiàn)有技術(shù)是否對本申請帶來技術(shù)啟示以及本申請相比現(xiàn)有技術(shù)是否取得顯著性進(jìn)步。是否顯而易見是我們在答復(fù)審查意見中用到最多的觀點(diǎn)。下面通過具體案例與大家分享生物案件中關(guān)于非顯而易見的答復(fù)思路。

案例：CN112195216B一種基于細(xì)菌模型評價活性化合物抗氧化應(yīng)激效益的方法

技術(shù)方案：以大腸桿菌為細(xì)菌模型，通過建立大腸桿菌的氧化應(yīng)激模型，利用甲酰賴氨酸的含量評價氧化應(yīng)激水平。

對比文件1為與本申請最接近的現(xiàn)有技術(shù)，公開了以大腸桿菌為模型，以過氧化氫為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑，采用細(xì)菌存活率反應(yīng)供試樣品抗氧化活性大小。

對比文件2公開了以大腸桿菌為模型，AA-I暴露刺激了氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激后誘導(dǎo)了N⁶-甲酰賴氨酸的產(chǎn)生，并且N⁶-甲酰賴氨酸的產(chǎn)生與AA-I暴露程度和持續(xù)時間相關(guān)。

基于上述內(nèi)容審查員下發(fā)了第一次審查意見，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員在對比文件2公開內(nèi)容基礎(chǔ)上容易想到通過測定甲酰賴氨酸的含量來評價氧化應(yīng)激水平，將這一技術(shù)特征應(yīng)用到對比文件1獲得本申請的技術(shù)方案是顯而易見的。

針對第一次審查意見的答復(fù)，觀點(diǎn)主要在于兩方面：第一，本申請于對比文件1采用的是不同的判別標(biāo)準(zhǔn)，因此，使用的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑以及具體實(shí)驗(yàn)方法均不相同；第二，即使參照對比文件2采用了通過測定甲酰賴氨酸的含量來評價氧化應(yīng)激水平，對比文件2的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑和實(shí)驗(yàn)方法與對比文件1和本申請也不相同，采用不同的物質(zhì)作為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑所帶來的效果不可預(yù)期，因此，本申請的技術(shù)方案具有非顯而易見性。

對于上述陳述意見，審查員又下發(fā)了第二次審查意見，認(rèn)為本申請的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑為過氧化氫和無菌PBS緩沖液的混合溶液，而對比文件1已經(jīng)公開了過氧化氫可以作為大腸桿菌的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑，無菌PBS緩沖液是常規(guī)使用的溶液，因此，本申請可常規(guī)選擇過氧化氫與無菌PBS緩沖液混合作為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑。

對此，在針對第二次審查意見的答復(fù)中，主要觀點(diǎn)為，本申請的發(fā)明點(diǎn)在于使用過氧化氫和無菌PBS作為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑的前提下，使其產(chǎn)生甲酰賴氨酸，并以此作為判定抗氧化應(yīng)激效益的依據(jù)。而在本申請使用的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑下，能否產(chǎn)生甲酰賴氨酸呢？這個問題并不是顯而易見的。

首先，對比文件2中產(chǎn)生甲酰賴氨酸是由于AA-I的暴露，而AA-I可導(dǎo)致基因損傷，基因損傷可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，但氧化應(yīng)激不局限于基因損傷。換言之，對比文件2實(shí)際上是AA-I的暴露引起大腸桿菌的基因損傷，從而生成了甲酰賴氨酸，并非AA-I的暴露引起大腸桿菌的氧化應(yīng)激。

其次，甲酰賴氨酸的生成依賴于構(gòu)成它的前提物質(zhì)，對比文件2中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑中含有甲醛，其與細(xì)菌自身提供的氨基酸殘基結(jié)合才生成了甲酰賴氨酸，而本申請的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑中并不包含甲醛，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)期在沒有甲醛的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑下也能生成甲酰賴氨酸。

在經(jīng)過上述兩次審查意見答復(fù)后，該技術(shù)最終得以授權(quán)。

經(jīng)過本案的分享我們可以發(fā)現(xiàn)，確定區(qū)別技術(shù)特征應(yīng)當(dāng)與技術(shù)的發(fā)明點(diǎn)相結(jié)合，在解讀審查意見的同時要始終牢記本申請的發(fā)明點(diǎn)，答復(fù)觀點(diǎn)要始終圍繞發(fā)明點(diǎn)進(jìn)行，否則，很容易受審查員思路的影響，進(jìn)而將關(guān)鍵問題忽略。值得注意的是，在第二次審查意見通知書中，審查員的思路明顯產(chǎn)生了錯誤，其默認(rèn)為只要在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)后就可以產(chǎn)生甲酰賴氨酸，這一觀點(diǎn)是由于對對比文件2的片面解讀導(dǎo)致的，因此，我們在解讀對比文件時，一定要從整體出發(fā)，考慮區(qū)別技術(shù)特征是否與對比文件還存在隱藏聯(lián)系，這有可能成為最終是否授權(quán)的決定性因素。